Epigenetik Mekanizması ile Yeni Nöron Oluşumu Düzenleniyor

24 Eylül 2016 Çağlayan Taybaş

İnsan beyninde nöronlar kendini çoğaltamasa da nöral kök hücrelerden yeni nöron oluşumu az sayıda yapılıyor. Beynin sadece belirli bölgelerine nakledilen nöronlar sürekli araştırılıyor. Ancak daha nörogenez hakkında çok az bilgiye sahibiz. Üretilen yeni nöronların nakledildiği bölgelerden biri de hafızadır. Hafızanın merkezi beynimizin dinamosu olan hipokampusun dentate girus adlı bölümüdür. Bu nöronlar sürekli faal olduğu zaman bunlardan gelen elektrik sinyalleri de nöral kök hücreleri uyararak yeni nöron oluşumunu tetikler. Bu zamana kadar hep genetik etkenler incelendi. Artık doğrudan genler kadar bu genlerin çalışmasını düzenleyen epigenetik mekanizmaların da etkili olduğu görüldü. Epigenetik, yeni nöronların oluşturulmasını düzenlemekte çok önemli görev üstleniyor.

Genomun %40’ı Protein Kodlamayan RNA’ları Kodlar

Vücudumuzda görevlerin neredeyse hepsi proteinler tarafından icra edilir. Proteinler ise DNA’nın 2%’sinden bile daha azını kaplayan genler tarafından üretilir. Genomun yaklaşık 40%’ı protein kodlamayan çeşitli büyüklükte RNA’ları kodlar. Bu RNA’ların büyük çoğunluğu hem doğrudan DNA’yı hem de mRNA, protein ve ribozomları düzenlemekle görevlidir. Bilim insanları öncelikle sadece genlere odaklandılar. İlerleyen yıllarda anlaşıldı ki genlerin işlevi kadar onları düzenleyen kontrol mekanizmaları da onlar kadar belki daha da önemlidir.

Nöronlar Arasındaki Genomik Farklılıklar

Önce belirli bir DNA molekülü seçiliyor. DNA’dan mRNA üretiliyor ve daha sonra bu mRNA’dan ribozom tarafından protein iretiliyor. Önceleri bir gen bir protein hipotezi geçerli kabul ediliyordu. Sonraki zamanlar alternatif RNA uç birleştirme (alternative RNA splicing) de işin içine girdi. Böylece DNA’nın içinden intronların atılıp ekzonların birleştirilmesiyle bir genden farklı proteinlerin sentezlenebildiği ortaya çıktı. Örneğin Drosophila adlı meyve sineğinde 25.000 protein kodlayan bir gen keşfedildi.

Histon Proteinleri Önemli Rol Oynar

RNA temelli düzenleme mekanizmalarından bahsettikten sonra şimdi epigenetik mekanizmaların nasıl çalıştığına geçelim. Hücreler bölünürken DNA histon proteinleri üzerinde katlanır ve bu şekilde çok az yer kaplayacak şekilde düzenlenir. Bu düzenleme esnasında DNA ve histon proteinleri üzerine bazı moleküller ile işaretleme yapılır. Çünkü hücre bölünüp DNA tekrar eski düzenine kavuştuğunda kapalı DNA bölgeleri açılmasın, açık olanlar ise kapanmasın istenir. Şu ana kadar histon molekülleri üstünde çalışan 40’tan fazla işaretleme molekülü bulunmuştur. Bu moleküller genleri aktifleştirmeye veya susturmaya yarıyor.

Histon proteinlerine sarılı DNA, RNA ve proteinlerin hepsinin tamamına kromatin denir. Kromatin çok dinamik bir yapıdır. Protein sentezinin olmadığı kısma heterokromatin denir. Açık ve protein sentezinin olduğu parçasına ökromatin denir. DNA’nın aktif veya pasif olmasını belirleyen bir diğer etken de çekirdeğin merkezine veya dışına yakın oluşudur.

Epigenetik, genler üzerinde doğrudan olmayan tüm düzenleme mekanizmalarının genel ismidir. Yetişkinlerde yeni nöron üretilmesi hususunda histon proteinleri ve protein kodlamayan RNA’lar kilit etkenleri oluştururlar. Epigenetik mekanizmaları nörogenezin yanında çeşitli beyin hastalıklarında da rol oynar ve etkisi halen araştırılmaktadır.

Genç Nöronlar

Beynin anne karnında başlayan gelişimi çok tuhaf bir şekilde seyreder. Anne rahminde 14. haftada oluşmaya başlayan nöronların sayısı git gide artar. 9. ay geldiğinde her gün 250.000 yeni nöron sinir sistemine katılır. Bebek doğduğunda 1 trilyon nörona sahip olarak doğar. Ancak birkaç yılda bunların 90%’ından fazlası yok edilerek sadece 86 milyar nöron kalır.

Beyin olgunlaştıktan sonra yeni nöronların sinir sistemine dahil olduğu noktalar çok fazla değildir. Sürekli gelişen ve kendini yenileyen bölgeler yeni nöronlara en çok ihtiyaç duyanlardır. Bunlardan birisi de hafıza merkezi olan hipokampustur. Nöral kök hücrelerden üretilen bu genç nöronlar yeni bilgilerin kalıcı hafızaya geçirilmesi için gereklidir.

Kök Hücre: Yaşamın Öncüleri

Epigenetik Mekanizmalar

Epigenetiğin genlerin ötesinde bir kontrol mekanizması olduğundan bahsetmiştik. Genlerin yapılarında doğrudan değişiklik yapmadan onları etkilemek çok önemlidir. Bu faktörleri düzenleyerek genlerin işleyişini değiştiren sistem epigenetiktir. En iyi bilinen epigenetik mekanizmalardan birisi DNA veya histon proteinlerine metil eklenmesidir. CH3 grupları metil transferaz enzimleri tarafından çoğunlukla sitozin (C) bazına bağlanırlar. Sitozinin DNA zinciri üzerindeki tamamlayıcısı guanin (G) bazıdır. Bu CG nükleotitleri peş peşe dizildikleri zaman CpG adaları oluşur. Metil grupları bu CpG adalarına bağlandıklarında ebeveynden gelen iki allel genden birisini susturur ve pasif hale getirirler. Örneğin integrin üretiminden sorumlu olan gen hem anneden hem de babadan gelir. Ancak metil grupları anneden geleni kapatarak sadece babadan gelen genin faal olmasını sağlarlar.

Vücut hücrelerinde metil gruplar CpG adalarına bağlanmayı tercih ederken, nöronlarda daha farklı yerleri de seçerler. Bunun sebeplerinden birisi nöronların daha az CpG adasına sahip olmasıdır. Ayrıca işlevsel açıdan nöronlar arasında büyük farklılıklar bulunması da etkilidir. CpG adalarına metil yerleştirilen yeni nöronlar subventriküler alana gönderilir.

Metil transferaz enziminin histonlar üzerine metil eklediği nöronlar da vardır. Bu enzimler nöral kök hücrelerden olgun nöronların farklılaşması sırasında birçok farklı göreve sahiptir. Bazen daha fazla kök hücrenin oluşmasını tetikler. Diğer zamanlar ise kök hücrelerin farklı hücre tiplerine dönüşmesine sebep olurlar.

Metil Grupları DNA’yı Nasıl Etkiliyor?

DNA üzerine eklenen metil gruplarının 75%’i sitozin bazına yerleştirilir. Kalan metiller de adenozin, timin gibi diğer bazlara dağıtılır. Nöronlar olgunlaştıkça diğer bazlara dağıtılan metillerin sayısı artmaya başlar. Metil gruplarının sitozinden farklı bazlara eklenmesi nöronların her birinin kendi özgün yapısına kavuşmasında çok önemli rol oynar. Çünkü her bir metil grubunun eklenmesi DNA’nın 3 boyutlu yapısında değişime sebep olur. DNA’ya bağlanan proteinlerle etkileşime girer ve bazı genleri susturabilir. Metillerin bağlandığı CpG adaları çoğu hücrede ortaktır, çok fazla kombinasyona imkan vermez. Epigenetik etiketlerin farklı bazlara konulması çok esnek bir düzenleme mekanizması yaratır. Örneğin metil grubunun bağlandığı bir yerde hemen üstüne MBD1 proteini bağlanır. MBD1 proteini hem DNA’nın şeklinde yarattığı değişim hem de kapladığı alan dolayısıyla başka bir proteinin bağlanmasını engeller. Yani beyin türevli nörotrofik faktörün (BDNF) sentezlenmesine mani olur. Bunun sonucunda hipokampuse yeni nöron nakli durdurulur. Çok küçük epigenetik değişiklikler bir anda nöron oluşumunu durdurabilecek potansiyele sahiptir.

Beynin Enerji ve İletişim Ağında Çalışan Bir Protein: BDNF

Metil Etiketlerini Kaldırmak

Önceleri metil grupları hücrelerden kaybolduğunda bu moleküllerin yeni hücrelerin oluşması yüzünden seyreldiği düşünülüyordu. Sonraları yapılan araştırmalar belirli enzimlerin bu molekülleri bir amaca göre kaldırdığını gösterdi. Ayrıca bu şekilde yeni hücre üretiminin düzenlenebiliyordu. Metillerin DNA ve histon proteinlerinden kaldırılması birkaç aşamadan oluşan karmaşık bir süreçtir.

Yukarıda bir metil grubunun bağlanmasının BDNF’nin sentezine nasıl engel olduğundan bahsetmiştik. Metil gruplarının bulundukları yerden kaldırılması da aynı şekilde BDNF’nin üretimini tetikler. Hipokampuste yeni nöronların oluşumunun önünü açar. Bu sayede hem nöral kök hücrelerin hem de bu kök hücrelerden farklılaşan olgun nöronların sayısı artar.

Nöronların olgunlaşması ve sağlık için gerekli olan bazı moleküller bu süreç içinde zamanla birikir. Bunlar sürecin bir parçası olarak histon proteinleriyle etkileşime girerek üzerilerine düşen rolü oynarlar.

DNA üzerine yerleştirilen metil grupları ihtiyaç halinde kaldırılmalıdır. Bu işleme demetilasyon adı verilir. Demetilasyon işleminde rol alan birkaç protein DNA üzerinde işaretçi oluyorlar. Üretkenliği artırılacak bir gen ağının geliştirici proteinlerini kendilerine çekiyorlar. Bu sayede protein üretimi hızlanıp hipokampusteki yeni nöronların oluşma süreci de hızlanıyor. Örneğin bu sistemin parçalarından olan TET protein ailesi sitozin metilasyonunu oksitleyerek demetilasyon sürecini başlatılar. Bu özel moleküller sadece beyinde bulunur, vücudun başka hiçbir dokusunda görülmezler.

Histon Etiketleri ve Yeni Nöronların Oluşumu

DNA birbirine bağlanmış 8 histon proteininden oluşan bir yapı etrafına sarılır. Histon proteinleri kendi içinde çeşitli alt birimlere ayrılır: H2A, H2B, H3 ve H4. Bu birimler bir yandan DNA’yı tutarken diğer ucundan onu diğer histon molekülüyle bağlar. Histon kuyruğuna bağlanan DNA’nın ne kadar aralıklı, gevşek bulunacağının belirlenmesinde metil ve asetil grupları çok etkilidir. Eğer metil grupları DNA kapalı, sıkışık bir konuma getirilirse transkripsiyon enzimleri buraya giremez. mRNA üretimi başlamaz.

Önceden belirli işaretlerin kesin bir etkisi olduğu düşünülüyordu. Şu an ise durumun sanılandan çok daha karmaşık olduğu biliniyor. Histon kuyruğunda bulunan işaretler çok farklı etkilere sahip çeşitli molekülleri kendilerine çağırıyorlar. Ayrıca histon etiketleriyle DNA etiketleri arasında da etkileşim oluyor. Bu etkileşimler sayesinde epigenetik kombinasyonların sayısı artıyor ve bir nörona ait belirli özellikler kazandırılıyor. Özellikle histonlardaki lizin amino asitleri üzerine eklenen metil ve asetil grupları yeni nöron oluşumunda çok özel etkilere sahiptir.

Yaşlılık Yeni Nöron Üretimini Engellemiyor

Epigenetik Moleküller Çok Değişik Görevler Alır

Histonların lizin ve arjinin amino asitlerine yerleşen metil işaretler üzerlerinde ek işaretler taşıdığı için daha karmaşık yapıya sahiptir. Burada histon amino asitlerinin yan zincirlerine ek epigenetik etiketler bağlanabilir. Bunların bazıları protein üretimini artırırken bazıları tam tersine sebep olur. Epigenetik etiketleri DNA ve histonlara bağlayan ve buralardan kaldıran bir dizi enzim vardır. Epigenetik moleküller çok değişik görevlerde yer alırlar. Bir tanesi nöral kök hücrenin nörona değil de astrosite dönüşümünü düzenler. Başka bir grup bu dönüşümü durdurabilme yetisine sahiptir. Bazı moleküller subventriküler alandaki nöral kök hücrelerin küçülmesini sağlar. Bu moleküllerden bazıları sadece belirli nöron tiplerinin üretilmesini sağlar.

Histon Deasetilazlar

Metil grupları gibi asetil grupları da özel enzimler tarafından eklenebilir ve kaldırılabilir. Asetil molekülleri metillerin tam tersi etki yaratarak bağlandıkları DNA bölgesini mRNA üretimi için açarlar. Metiller protein üretimini azaltırken asetiller ise ilgili genlerden protein üretimini artırırlar. Asetil gruplarını DNA’dan kaldıran enzimler deastilazlar, histonlardan kaldıranlar ise histon deasetilazlardır (HDAC). Histon deasetilazlar nöron üretiminde kilit role sahiptir. Bir enzimlerden bir tanesi nöronların göç edeceği yolda çok genç nöronların sayılarını azaltır. Hücreler subventriküler alanda üretildiğinde olfaktif bölgeye giderler. Bu enzim ise olfaktif bölgedeki ara nöronlarının sayısını azaltır.

Şu anda yeni nöronların üretiminde görev alan 18 tane HDAC biliniyor. Bunlardan HDAC2 kök hücrelerin nöronlara dönüşümünü tetikliyor. HDAC1’in görevi glia hücrelerini düzenlemek. Başka bir HDAC tipi nöronların oluşumundan sonra onların büyüme süreçlerini düzenler. HDAC’ler aynı zamanda pek çok hastalıkla da ilişkilidir ancak tam mekanizmalar henüz çözülemedi. Örneğin bipolar rahatsızlığında titreme nöbetlerini yatıştırmak için bir HDAC inhibitörü kullanılır. Bu nöral kök hücrelerin nöronlara dönüşümünü hızlandırır ama yeni astrosit ve oligodendrositlerin gelişimini durdurur.

Yeni Nöronların Epigenetiğine Bağlı Rahatsızlıklar

Araştırmalara göre depresyon, stres ve diğer beyin rahatsızlıklarında beyin hücreleri daha az üretiliyor. Tedavi ise bu hücrelerin tekrar üretilmesiyle başlar. Bu süreci etkileyen epigenetik olaylar çok sayıda sinir sistemi hastalığını tetikleyebilir. Alzheimer ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde yeni nöronların oluşumu çok önemlidir. Bilindiği gibi Alzheimer hastalığında hipokampuste küçülme meydana gelir. Yeni nöron oluşumunun hasar görmesi bu küçülmede büyük pay sahibidir. Hipokampuste görülen doku kaybı yapılan araştırmalar neticesinde depresyon ile de ilişkili bulunmuştur. Depresyon tedavisinde nöral kök hücrelerden genç nöronlar elde etme yöntemi başarıya ulaşmıştır. Beyin hücrelerinin sayısını artırmanın depresyonla ters orantılı olduğu görülmüştür. Bu arada belirtmekte fayda var. Yukarıda bahsettiğimiz BDNF seviyesi de depresyonun gelişimi ile ters orantılıdır.

Alfa-sinüklein Genler

Parkinson hastalığında azalan dopamin miktarı subventriküler alandaki kök hücrelerin ve hipokamusteki nöronların da sayısını düşürür. Normal şartlarda beyinde üretilen alfa-sinüklein molekülü sinapslarla ilişkili olarak yeni nöron ve bağlantıların oluşmasını sağlar. Ancak Parkinson hastalığında bu molekül azaltılacak şekilde düzenlenir. Çünkü alfa-sinüklein kodlayan gen metil grupları tarafından susturulur. Ayrıca bazı mikro RNA’ların miktarları da metil grupları tarafından azaltılır.

Epigenetik, genetiğin ötesinde bir düzenleme mekanizmasının adıdır. Hücresel işlevlerde genlerin dahil olduğu neredeyse her olayda epigenetik etkenlerin de etkili olduğunu söylesek yanlış olmaz sanırım. Bu yüzden biyolojik araştırmaları çok kapsamlı düşünmeli ve değerlendirmeliyiz. Yakın gelecekte bu mekanizmaların da ayrıntılı anlaşılmasıyla hastalıkların tedavisinde mutlak bir başarıya ulaşılacağına şüphe yoktur.

Hazırlayan: Çağlayan Taybaş