Parkinson Hastalığının Nedenlerinden Biri Mitokondrideki Mutasyonlar Olabilir

Parkinson hastalığı klasik olarak beyinde dopamin salgılayan substantia nigra (SN) nöronlarının kaybıyla ilişkilidir. Ancak dopamin sinir iletiminde kayıplara yol açan sinapslarının ve aksonlarının progresif kaybı olabilir. Belirtiler genellikle yıllar içinde yavaşça gelişir. Semptomların ilerlemesi genellikle hastalığın çeşitliliği nedeniyle bir kişiden diğerine biraz farklıdır. Tremor, yani kasların kısa süreli kasılması, bradikinezi hareket yavaşlığı, uzuv sertliği, yürüyüş ve denge problemleri hastalıkta görülen başlıca problemlerdir.

Parkinson hastalığının nedeni büyük ölçüde bilinmemektedir. Tedavisi olmamasına rağmen, tedavi seçenekleri değişkenlik gösterir. Parkinson’un kendisi ölümcül olmasa da, hastalık komplikasyonları ciddi olabilir (1).

Mitokondrideki Mutasyonlar Çok Şey Anlatıyor

Dünyadaki en yaygın nörodejeneratif hastalıklardan biri olan Parkinson hastalığı vakalarının çoğu sonradan ortaya çıkmasına rağmen, nadir görülen genetik mutasyonlar üzerinde yapılan çalışmalar, sadece ailesel Parkinson hastalığının değil, aynı zamanda sonradan gelişen hastalığın patolojik mekanizmasını ele alma konusunda da önemli bilgiler vermektedir. Son zamanlarda yapılan araştırmada, insan Parkinson hastalarının özelliklerini ortaya çıkarmak için genetik mutant hayvan modelleri üretmeye odaklanmaktadır.

Araştırmalardaki önemli gelişmeler, tespit edilen Parkinson hastalığı ile ilişkili birkaç genin Drosophila mutantlarının çalışmasından kaynaklanmıştır. Özellikle, hastalığın ailesel formları arasında iki ortak nedensel gen olan Drosophila mutantları: Parkin ve PINK1 ile yapılan önceki çalışmalar, mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun Parkinson hastalığının önde gelen nedeni olduğunu ve bu iki genin ortak bir yolda olduğunu kuvvetle ortaya koymuştur. Son zamanlarda yapılan genetik çalışmalar, PINK1-Parkin yolunun, mitokondriyal yeniden şekillenme sürecinin düzenlenmesinde rol oynadığını ortaya koymuştur. Ek olarak, PINK1’in yakın zamanda Parkin’in lokalizasyonunu doğrudan fosforilasyonla düzenlediği tespit edildi (2).

Vücudun Enerji Fabrikası Yeteri Kadar Enerji Üretemezse Ne Olur?

Başka bir çalışmada, enerji krizine neden olarak mitokondrideki mutasyonlar, Parkinson hastalığına bağlı olarak hareketlerimizde zorluğa neden olabilir. Molecular Cell dergisinde, “Mitokondriyal Crista Bağlantılarının Yapısal Plastisitesini Kontrol Etmek İçin PINK1 Fosforilatlar MIC60 / Mitofilin” isimli bir çalışma yayınlandı. Parkinson hastalığına, kas hareketini ve koordinasyonunu düzenleyen dopaminerjik nöronların ölümü veya arızası neden olur. Görevlerini yapmak için, bu sinir hücreleri mitokondri tarafından sağlanan büyük miktarda enerji gerektirir. Mitokondri, dopaminerjik nöronlara gerekli enerjiyi sağlamak için ihtiyaç duyulan yere ulaşmak için hücre etrafında hareket etmelidir. Mitokondrinin bunu yapamaması ciddi sonuçlara yol açabilir

 Araştırmacılar şimdi PINK1 adlı bir enzimin (protein) mitokondriyal fonksiyonlarda önemli bir rol oynadığını keşfetmişlerdir. Bu enzim, enerji üretimi için hayati olan MIC60 adlı bir mitokondriyal proteini dengelemek için çalışır. Parkinson’u taklit etmek için, ekip beyin hareketlerini kontrolünde insanlara benzer şekilde çalışan meyve sineklerini kullandı. Erken başlangıçlı Parkinson’un ailesel formuna neden olduğu bilinen PINK1 genindeki mutasyonların sineklerde mitokondri fonksiyonunu nasıl etkilediğini test ettiler. Bu mutasyonların birçoğu sineklere son derece zarar vericiydi, yetişkin sineklerinde ölüme yol açıyordu ve erken gelişim aşamalarında tarama yeteneğini önemli ölçüde bozuyordu.

MIC60 Proteininin Tekrar Üretilmesi Sorunları Yok Etti

PINK1 eksikliği için genetik olarak tasarlanan sineklerde, MIC60 protein ifadesini yeniden sağlamak, mitokondri yapısını ve enerji üretimini yeniden sağladı, sineklerin davranışsal kusurlarını düzeltti ve dopamin salgılayan nöronların ölümünü durdurdu. Çalışmanın başyazarı ve bir sinirbilimci olan Xinnan Wang, “PINK1’in hücrelerin yalnızca enerjik bölgelerinde gerekli olduğunu gördük” dedi. Bu, Parkinson hastalığının mitokondriyal arıza nedeniyle hücrelerin içinde yerel enerji kıtlığı içerdiği teorisini destekliyor ve mitokondriyi hedef almanın Parkinson’da yeni tedavi yöntemlerini araştırmak için büyük bir potansiyeli olabileceğini gösteriyor. Parkinson hastalarında mitokondriyal yapı bozukluğu ve fonksiyonu olup olmadığını ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunup bulunmadığını keşfetmek için gelecekte yeni araştırmalar gereklidir (3).

Her ne kadar mitokondri transferi ile mitokondri fonksiyon bozukluğu olan hastalıklarda faydalı olduğu laboratuvar ortamında gösterilse de, Parkinson hastalığında mitokondri transferinin direk hastalara uygulamasında yalnızca bir çalışma bulunmaktadır.

Mitokondri Transferi ile Nöron Ölümü Durdurulabilir

Bir çalışmada, nörotoksin (6-hidroksidopamin,  6-OHDA) ve Pep-1 peptidi ile veya peptid olmadan mitokondri transferinin işlevselliğini göstermek için sıçan PC12 hücreleri ile Parkinson sıçan modelleri karşılaştırıldı. Parkinson`lu sıçanların orta ön beyin demeti içine mitokondri enjekte edildi ve 21 gün boyunca tek taraflı 6-OHDA lezyonuna giden yol ve substantia nigra nöronlarının mitokondriyal taşınım dinamikleri sayesinde hücre gövdesinde mitokondriyal fonksiyonu arttırmada etkinliğini doğrulandı.

Sonuç olarak mitokondri transferi, sıçan PC12 hücrelerinde nörotoksine bağlı oksidatif stres hasarı ve apoptotik hücre ölümüne karşı mitokondriyal fonksiyonları artırarak önemli ölçüde sürdürülebilir. Ayrıca, peptid ile muamele edilmiş mitokondrinin nakli, Parkinson hastalıklı sıçanlarda üç ay sonra lokomotor aktiviteyi geliştirdi. Bu artış, substantia nigra pars compacta bölümünde dopaminerjik sinir hücresi kaybında belirgin bir azalmaya eşlik etti. Tedavi edilen sıçanlarındaki dopaminerjik sinir hücrelerinde, mitokondriyal kompleks I proteini ve mitokondriyal dinamikleri yeniden düzenlendi ve böylece oksidatif DNA hasarını düzeltti. Dopaminerjik nöronlarda nörotoksin kaynaklı bozulmanın azaltıldığı gösterildi (4).

Bizimde mitokondri transferinin sinir bilimlerine uygulanması için tedavi modellerimizi gözden geçirmemiz gerektiği fikri doğdu. Umut verici çalışmalar yapmak için daha önce uyguladığımız mitokondri transferi protokollerinin üzerinde çalışmaktayız.

Hazırlayan: Gökhan Burçin Kubat

Kaynaklar

1. https://www.nature.com/articles/s41531-018-0044-6
2. Jeehye Park, Yongsung Kim, Jongkyeong Chung. Mitochondrial dysfunction and Parkinson’s disease genes: insights from Drosophila, Disease Models & Mechanisms 2009 2: 336-340; doi: 10.1242/dmm.003178
3. https://parkinsonsnewstoday.com/2018/02/27/defects-in-mitochondria-linked-to-parkinsons-stanford-study/
4. J.-C. Chang, S. L. Wu, K. H. Liu et al., “Allogeneic/xenogeneic transplantation of peptide-labeled mitochondria in Parkinson’s disease: restoration of mitochondriafunctions and attenuation of 6-hydroxydopamineinducedneurotoxicity,” Translational Research, vol. 170, pp. 40–56,2016,e3